In Yakuza 4 speel je in Kamuro City, een fictieve versie van de rosse buurt in Shinjuku, Tokio. Je speelt als Kazuma Kiryu, de held uit eerdere delen, en wordt bijgestaan door drie nieuwe personages: Masayoshi Tanimura, Shun Akiyama en Taiga Saejima. Elk heeft zijn eigen verhaal, maar ze zijn allemaal verbonden met Kiryu.
De game draait om de Japanse onderwereld, met een mix van vuurgevechten en vuistgevechten. Je moet opdrachten uitvoeren en respect afdwingen om te overleven. Naast de gevechten zijn er ook diverse mini-games, zoals hostessbars, tafeltennis en gokspelletjes.