Dishonored 2 speelt zich 15 jaar na de pestuitbraak in Dunwall af. Corvo is nu de mentor van zijn dochter Emily en traint haar tot Assassine. Samen onderzoeken ze de corruptie die schuilgaat achter de plaag in de stad Dunwall.
Het verhaal speelt zich af op het eiland Serkonos, één van de vier grote eilanden van het Emperium. Dit eiland is de geboorteplaats van Corvo, waar hij zijn verleden onder ogen moet zien en nieuwe bondgenoten vindt.