Na de gebeurtenissen uit Ground Zeroes belandt Big Boss in een coma. Na negen jaar ontwaakt hij en vormt hij Diamond Dogs, een nieuwe groep huurlingen. Als Punished Snake reist je naar Afghanistan om wraak te nemen op de verantwoordelijken voor de vernietiging van Militaires Sans Frontières.
De Day One Edition bevat de game, een kaart van de spelwereld en in-game DLC zoals een speciale handvuurwapen, een persoonlijke ballistische schild, een kartonnen doos, een blauw urban snake kostuum en een XP boost voor Metal Gear Online.