Okami HD is een actie-aventuurspel waarin je de rol speelt van Amaterasu, de zonnegodin die als witte wolf verschijnt. Je reist door Nippon om het kwaad van Orochi te bestrijden en de vrede te herstellen. Met een magisch penseel gebruik je verschillende krachten om vijanden te verslaan en puzzels op te lossen.
Het verhaal begint met de godin Shiranui en de zwaardvechter Nagi die Orochi proberen te verslaan. Hoewel ze het beest niet kunnen verslaan, sluiten ze het op. Honderd jaar later breekt een arrogante afstammeling van Nagi het zegel, waardoor Orochi opnieuw vrijkomt. Amaterasu wordt dan tot leven gewekt om het kwaad te bestrijden.