In Castlevania: Lords of Shadow speel je als Gabriel, een heilige ridder in het Broederschap van het Licht. Je doel is om de aarde te redden van de donkere machten van de Lords of Shadow, die chaos en vernietiging verspreiden. Zijn geliefde vrouw is op brute wijze vermoord, en haar ziel is gevangen in een eeuwige nachtmerrie.
Je reist door een verwoeste wereld om de drie tirannen te verslaan die de Lords of Shadow aansturen. Met het strijdkruis als je wapen moet je hun krachten absorberen om de wereld weer in balans te brengen. Het verhaal speelt zich af aan het einde der dagen, waar duisternis heerst en kwade wezens vrij rondlopen.