De opvolger van Resistance: Fall of Men speelt zich af in een door de buitenaardse Chimera veroverd Amerika in de jaren '50. Je neemt de rol aan van sergeant Nathan Hale, die na het vernietigen van het Londense Chimera-commandocentrum naar huis terugkeert als onderdeel van het eliteprogramma De Sentinels.
Als geheim wapen tegen de naderende invasie van de Chimera beland je aan het front van een grootschalige tegenaanval. Resistance 2 zet grotere gevechten, indrukwekkendere omgevingen en een dieper verhaal neer dan zijn voorganger. Je komt niet alleen in de singleplayer tegenover horden Chimera, dodelijke machines en zware eindbazen te staan.
De game heeft een sterke focus op multiplayer. In de coöperatieve modus werken tot acht spelers samen online tegen de Chimera. Deze modus is apart ontwikkeld en niet gebaseerd op de singleplayer-ervaring. Je kiest een rol: Soldier met zwaar machinegeweer, Special Ops met sluipschuttersgeweer voor afstandsschoten, of Medic om gewonde teamgenoten te genezen.
Daarnaast is er een competitieve multiplayer-modus met zestig spelers die in teams strijden om verschillende doelen. Jouw prestaties en spelerprofiel worden online bijgehouden, en je kunt clans vormen met vrienden voor extra teamgevoel.