In Metal Gear Solid V: The Phantom Pain ben je Snake, een huurling die in 1975 opereert. Je leidt een groep strijders die zich verhuurt aan de hoogste bieder. Het spel begint met een reddingsoperatie voor Paz, een vrouwelijke spion, en Chico, een jonge vrijwilliger. Je missie zet een reeks tragische gebeurtenissen in gang.
Het spel introduceert een nieuw game-ontwerp met een grote keuze aan navigatiemiddelen. Je ontmoet nieuwe helden en het verhaal focust op de tragische en duistere zijde van oorlog.