In Nioh speel je als William, een blonde strijder in een door oorlog verscheurd Japan. Met je vaardigheid met het zwaard moet je overleven in een land vol demonen, ook wel Yokai genoemd. Deze demonen zijn gevaarlijk en zoeken altijd naar nieuw prooi. Naast het bestrijden van demonen moet je ook tegen andere samurai vechten in intense gevechten die je vaardigheden, geduld en strategie zullen testen.