Destroy All Humans! 2: Reprobed is een remake van het klassieke spel voor de PC. Je speelt als Crypto, een buitenaardse indringer die wraak wil nemen op de KGB. Je verken de jaren '60 en vecht tegen vijanden met klassieke wapens en nieuwe technologie zoals de Meteor Shower.
Je kunt mensen uit verschillende landen opzuigen en in DNA-cocktails gooien om je vaardigheden te verbeteren. Het spel biedt een veel grotere open wereld om te verkennen en te verdedigen tegen diegenen die je missie willen ondermijnen. Je kunt ook een vriend uitnodigen voor lokale coöp met splitscreen voor 2 spelers.
Het spel is volledig opnieuw opgebouwd in Unreal Engine 4 door de makers van Destroy All Humans! (2020). Het bevat alle Crypto-skins uit de eerste game en meer, en je kunt de skins van je vliegende schotel veranderen.