Fallout 3 speelt zich af in een post-apocalyptische wereld na een nucleaire oorlog, waar je als inwoner van Vault 101 ontkomt aan de ondergrondse bunker om je vader te zoeken in de verwoeste Capital Wasteland. De game combineert een meeslepend verhaal met RPG-elementen en vrije keuze in speelstijl: los je conflicten op door te onderhandelen, vecht direct met wapens of richt gericht op specifieke lichaamsdelen voor strategische voordeel.
De open wereld van Fallout 3 staat volledig tot je beschikking: je bepaalt zelf welke missies je doet, hoe je je personage ontwikkelt en welke kant je kiest. De sfeer wordt versterkt door jaren '30-stijl muziek en een grimmige, post-apocalyptische omgeving vol vijanden zoals criminelen, mutanten en dodelijke insecten.