Fallout: New Vegas speelt zich af in een post-apocalyptische wereld, net als Fallout 3. Het is geen direct vervolg, maar een zijstap in het bekende universum. Je belandt in een stad vol dromers en criminelen die om de macht strijden. De machtigste persoon is degene die niet bang is om geweld te gebruiken.
Je vecht je een weg door de Mojave-woestijn, langs de Hoover Dam en de neonverlichte Vegas Strip. Je ontmoet unieke personages, maar niet iedereen is te vertrouwen. Samenwerking is essentieel, want alleen red je het niet.
Met het S.P.E.C.I.A.L systeem kun je je karakter aanpassen. Je kunt uiterlijke kenmerken veranderen en ervaringspunten toewijzen aan verschillende eigenschappen. Zo creëer je een uniek personage.
Moraal speelt een grote rol. Je kunt situaties op goede of slechte wijze oplossen, waarbij je karma verdient of verliest. Kies voor diplomatie of gebruik geweld; de keuze is aan jou.
Ten opzichte van Fallout 3 biedt Fallout: New Vegas nieuwe gebieden, wapens en een aangepast vechtsysteem. Voor de echte fanatiekelingen is er de nieuwe hardcore-moeilijkheidsgraad, waarbij je minder munitie krijgt en je watervoorraad constant in de gaten moet houden.