Just Cause 2 speelt zich af in Panau, een tropisch eiland voor de kust van Zuidoost-Azië, waar je als undercover-agent Rico Rodriguez de taak hebt om de corrupte dictator Baby Panay te stoppen. De missies volgen een lineair verhaal, maar je kunt de open wereld volledig op je eigen manier verkennen.
De game draait om vrijheid: loop rond, rijd met voertuigen zoals jeeps, sportauto's of motoren, of vlieg met een Boeing 737. De parachute is essentieel voor stuntwerk en het betreden van afgelegen gebieden. Je koopt alles op de zwarte markt met geld dat je verdient of vindt, waarna wapens en voertuigen per parachute bij je worden afgeleverd.
De vijanden zijn slimmer dan in veel andere games: ze zoeken dekking en gebruiken de omgeving tegen je. Met een nieuw richtsysteem kun je ze automatisch op de korrel nemen en gericht schieten naar specifieke lichaamsdelen, zoals benen of het hoofd. Met meer dan 2000 aanpasbare onderdelen kun je je wapens en voertuigen volledig naar eigen smaak modificeren.