Max Payne is ouder geworden. In Max Payne 3 is hij kaal, bebaard en verslaafd aan pijnstillers. Hij woont in Brazilië en zoekt wraak.
Max Payne is met pensioen, maar leeft nog steeds in een wereld vol corruptie, tumult en geweld. Hij heeft zijn wapens nodig om zich een weg naar vrijheid te vechten. Ondertussen wordt hij belazerd.
Het spel bevat een gemodificeerde versie van het beroemde 'Bullet Time' uit de eerste twee delen. Je kunt in slow-motion wegduiken terwijl je met dubbele handpistolen schiet. De stad Sao Paolo is erg realistisch weergegeven, met druk verkeer, pratende voetgangers en een dag- en nachtcyclus.
Max Payne 3 biedt geen actie voor iedereen. De wereld is grauw, verrot en bedorven, en Max Payne is het enige lichtpuntje in deze duisternis.