In Wie Weet Wat: Picasso schrijf je en teken je je antwoorden op basis van een gekozen letter. Elke speler krijgt een blad met verschillende categorieën, zoals een dier, een beroep of een voorwerp. Je vult elke categorie zo snel mogelijk met een woord dat begint met die letter, waarbij je soms ook een tekening maakt.
Daarna laten de anderen raden wat je hebt getekend. Als ze het goed hebben, krijg je extra punten. Na het invullen van alle rijen worden de scores opgeteld en wint de speler met de meeste punten.